Klinefelter sendromunun nedeni genetik olsa da kalıtsal değildir. İnsanlarda cinsiyeti belirleyen iki cinsiyet kromozomundan ve diğer faktörleri belirleyen 44 kromozomdan oluşan 46 çift kromozom vardır. Anne daima bir X kromozomu sağlar. Eğer baba bir Y kromozomu sağlarsa çocuk erkek olacaktır.